L'obsidienne de Milos était une marchandise il y a 15 000 ans. La position de Milos, entre la Grèce continentale et la Crète, et sa possession d'obsidienne, en ont fait un centre important de la civilisation égéenne primitive. Milos a perdu son importance dans la fabrication d'armes lorsque le bronze est devenu le matériau préféré pour la fabrication d'armes.
À l'époque historique, l'île était occupée par des Doriens de Laconie. Au VIe siècle avant JC, il produit à nouveau une remarquable série de vases, de grande taille, avec des sujets mythologiques et des ornements orientalisants, ainsi qu'une série de reliefs en terre cuite.
Pendant la deuxième phase de la guerre du Péloponnèse, en 416 avant notre ère, Athènes a attaqué Melos, avec une armée de plus de 3 000 soldats, pour avoir refusé de rendre hommage et avoir refusé de rejoindre l'alliance d'Athènes contre Sparte. Les Athéniens ont exécuté tous les hommes adultes qu'ils ont capturés et ont vendu les femmes et les enfants en esclavage.
Plus tard, Milos a suivi le sort des autres îles des Cyclades, soumises aux Macédoniens, aux Romains puis aux Byzantins. Au début du christianisme, il y avait à Milos plusieurs résidents juifs et le christianisme s'est donc répandu assez rapidement. Pendant la période franque, Marco Sanudo s'empara de Milos et le rejoignit en 1207 avec le duché de Naxos. En 1537, Hayredin Barbarossa, l'un des plus grands pirates de tous les temps, à la tête de la flotte turque, pille et détruit la plupart des îles de la mer Égée, mais Milos est épargné par sa fureur destructrice. Depuis 1566, Milos est passé par les Vénitiens aux Turcs. Pendant toute l'occupation turque, c'était une base pour les pirates.
Depuis 1830, selon le protocole de Londres, Milos, comme toutes les îles des Cyclades, ont été incluses dans le nouvel État grec.
Le 9 mai 1941, l'occupation allemande est imposée à l'île, à titre exceptionnel, par rapport aux autres îles des Cyclades, qui rejoignent la zone d'occupation italienne.
