L'ossidiana di Milos era una merce già nell'antichità 15.000 anni fa. La posizione di Milos, tra la Grecia continentale e Creta, e il suo possesso di ossidiana, ne fecero un importante centro della prima civiltà dell'Egeo. Milos perse la sua importanza nella produzione di armi quando il bronzo divenne il materiale preferito per la fabbricazione di armi.
In historical times, the island was occupied by Dorians from Laconia. In the 6th century BC, it again produced a remarkable series of vases, of large size, with mythological subjects and orientalizing ornamentation, and also a series of terra-cotta reliefs.
Durante la seconda fase della guerra del Peloponneso, nel 416 a.C., Atene attaccò Melo, con un esercito di oltre 3.000 soldati, per essersi rifiutata di rendere omaggio e di unirsi all'alleanza di Atene contro Sparta. Gli Ateniesi giustiziarono tutti gli uomini adulti che catturarono e vendettero donne e bambini come schiavi.
Più tardi, Milos seguì il destino delle altre isole delle Cicladi, sottomesse ai Macedoni, ai Romani e poi ai Bizantini. Nei primi tempi cristiani a Milos c'erano diversi ebrei residenti e quindi il cristianesimo si diffuse abbastanza rapidamente. Durante il periodo franco Marco Sanudo si impossessò di Milos e nel 1207 lo unì al ducato di Naxos. Nel 1537, Hayredin Barbarossa, uno dei più grandi pirati di tutti i tempi, a capo della flotta turca, saccheggiò e distrusse la maggior parte delle isole dell'Egeo, ma Milos fu risparmiato dalla sua furia distruttiva. Dal 1566 Milos passò dai Veneziani ai Turchi. Durante l'occupazione turca fu base di pirati.
Since 1830, according to the London Protocol, Milos, as all Cyclades islands, were included in the newly established Greek state.
A maggio 9, 1941, l'occupazione tedesca fu imposta sull'isola, in via eccezionale, rispetto alle altre isole delle Cicladi, che entrarono a far parte della zona di occupazione italiana.
