A obsidiana de Milos já era uma mercadoria há 15.000 anos. A posição de Milos, entre a Grécia continental e Creta, e sua posse de obsidiana, tornaram-na um importante centro da civilização do Egeu. Milos perdeu sua importância na fabricação de armas quando o bronze se tornou o material preferido para a fabricação de armas.
Em tempos históricos, a ilha foi ocupada por dóricos da Lacônia. No século VI aC voltou a produzir uma notável série de vasos, de grande dimensão, com temas mitológicos e ornamentação orientadora, e também uma série de relevos em terracota.
Durante a segunda fase da Guerra do Peloponeso, em 416 aC, Atenas atacou Melos, com um exército de mais de 3.000 soldados, por se recusar a apresentar tributo e por se recusar a se juntar à aliança de Atenas contra Esparta. Os atenienses executaram todos os homens adultos que capturaram e venderam as mulheres e crianças como escravos.
Mais tarde, Milos acompanhou o destino das outras ilhas Cíclades, subjugadas aos macedônios, romanos e bizantinos. Nos primeiros tempos cristãos, havia em Milos vários residentes judeus e, portanto, o cristianismo se espalhou rapidamente. Durante o período franco, Marco Sanudo apreendeu Milos e em 1207 juntou-se ao ducado de Naxos. Em 1537, Hayredin Barbarossa, um dos maiores piratas de todos os tempos, como chefe da frota turca, saqueou e destruiu a maior parte das ilhas do Egeu, mas Milos poupou por sua fúria destrutiva. Desde 1566 Milos passou dos venezianos para os turcos. Durante a ocupação turca, foi uma base de piratas.
Desde 1830, de acordo com o Protocolo de Londres, Milos, como todas as ilhas Cíclades, foram incluídas no recém-estabelecido estado grego.
Em 9 de maio de 1941, a ocupação alemã foi imposta à ilha, a título de exceção, em relação às demais ilhas das Cíclades, que aderiram à zona de ocupação italiana.
